映画『ガーディアンズ・オブ・ギャラクシー：リミックス』主要キャストに加え、シルベスタ・スタローンも

は引き続きクリス・プラットが演じる。また、シルベスタ・スタローンやカート・ラッセルなどの俳優陣も出演。ロケットにブラッドリー・クーパー、樹木のグルートにヴィン・ディーゼルといった声優も続投する。

吹き替えは個性派ぞろい
吹替えキャストには、リーダー“ピーター・クイル”を山寺宏一、チームのメンバーの一人(一匹？)で凶暴で毒舌なアライグマ“ロケット”を加藤浩次が決定している。更には、同じくガーディアンズ・オブ・ギャラクシーのメンバーで、殺人兵器として育てられた美しくも危険なツンデレ暗殺者ガモーラと、野獣の力を宿した荒くれものだがド天然な脳筋男ドラックスの吹替えも、前作に引き続いて朴璐美と楠見尚己が演じる。ベビー・グルートを演じる遠藤憲一を含め、日本公開に向けて日本のガーディアンズ・オブ・ギャラクシーのメンバー達が再び終結することに。

前作でガーディアンズ・オブ・ギャラクシーと対立するも、どこか憎めない役として登場した各キャラクターたちの吹替え声優も。ピーターを地球から誘拐し育てた銀河海賊のリーダー・ヨンドゥは立木文彦が、ガモーラの妹でありながら愛され願望をこじらせてしまっている暗殺者ネビュラは森夏姫が続投。