二階堂ふみ、鈴木亮平"西郷どん”の妻！錦戸亮＆又吉直樹ら大河初出演

で働くふき（高梨臨）の同僚・タマ役を演じる田中道子も大河初出演。瑛太演じる大久保正助（後の一蔵、利通）の妻・満寿には、ミムラ。西郷糸（黒木華）と満寿が何を語りあったのか、“妻たちの夫談義”も大いに見どころとなる。徳川斉昭や島津斉彬らと幕政改革を推し進め、篤姫の輿入れや一橋慶喜将軍擁立などに動く備後福山藩主で老中首座・阿部正弘には、藤木直人。美男子で大奥にも大変人気があり、時代の先を読み解くバランス感覚に優れた政治力を発揮するが、志半ばで急死するという役どころだ。

さらに、斉彬や吉之助たちの一橋慶喜擁立運動を支え朝廷工作を手伝うが、安政の大獄により吉之助と決死の逃避行を繰り広げる住職・月照には、尾上菊之助。反・斉彬派となり、薩摩藩を二分するお家騒動を起こしていく調所広郷には、竜雷太。“徳川家ファースト”を掲げ、“安政の大獄”という恐怖政治を敷く井伊直弼役には、佐野史郎。一橋（徳川）慶喜の実父であり、時に過激すぎる発言が幕府を混乱させ、井伊直弼とも対立する徳川斉昭役には伊武雅刀というベテランが決定。

NHK制作統括・櫻井賢氏は、「西郷どんの生涯がおもしろいのは、天下を揺るがす政治劇から、愛があふれる南国での素朴な暮らし、そして薩摩の家族や友との時間が重層的に積み重なっていくところ」