主役のエドワードを演じる山田は原作について「僕自身も小さな頃から読んでいたのですが、現実離れした世界観でありながらもヒューマンドラマがちゃんと描かれている、そこに多くの人が心を惹きつけられているのだと思います」と話し、「今回主演という立場を頂いた時は、原作が好きだからこそ、どんな作品になるのか疑問と想像が膨らみ、自分がこのプレッシャーに勝てるのか？という気持ちもありました」と告白。
アクションについては「できる限りスタントは入れず、自分を追い込んでやってみたいと思っています」といい、「原作ファンの方には勿論、原作を知らない方にも、この作品の凄さをスタッフ・キャスト一同で作り上げていけたらと、身体を鍛え役への理解を深めることで、今は決意が固まりました」と意気込みを語っている。
本田翼がエドワードたちの幼馴染で機械鎧（オートメイル）技師のウィンリィ・ロックベル役、ディーン・フジオカが兄弟の良き理解者で、若き士官“焔の錬金術師”の名を持つロイ・マスタング役、松雪泰子がふたりの前に立ちはだかるホムンクルス（人造人間）で謀略に長けた“色欲”のラスト役を演じる。そのほか、佐藤隆太（マスタング大佐の親友ヒューズ中佐役）
