映画『スパイダーマン：ファー・フロム・ホーム』ホームから離れてヨーロッパで戦う

ミステリオ(＝クウェンティン・ベック) - ジェイク・ギレンホール
今回の敵(ヴィラン)は“ミステリオ”で原作ではとても人気の高いキャラクターだ。コミックではテクノロジーを駆使して戦う。実力派俳優ジェイク・ギレンホールが演じる。

MJ役 - ゼンデイヤ
『スパイダーマン：ファー・フロム・ホーム』でも登場していたが特にロマンスは描かれなかった。知的でさばさばした印象。ピーターとの進展はあるのか？

ピーターの親友ネッド - ジェイコブ・バタロン
親友ネッド役のジェイコブ・バタロン。前作で作品の多くの笑いを与えてくれた愛すべきキャラ。学力に優れ、コンピューターにも強く、ピーターの強い味方となった。

ニック・フューリー - サミュエル・L・ジャクソン
シールドの長官であり、アベンジャーズ発案者の1人。マーベル作品に欠かせない存在となっているニック・フューリーは、新たな”脅威”と戦うた必要があるとピーターにミッションを与える。ニック・フューリーを演じるのはもちろんサミュエル・L・ジャクソン。

監督も、前作から引き続きジョン・ワッツが務める。彼は、ミステリオについて、「コミックの中では魅力的なヴィラン。